Laura Gatto: Prof. Zambon, la lipoproteina(a) è ormai chiaramente considerato un fattore di rischio per l’aterosclerosi e la stenosi aortica e in diversi stuti è stata associata ad un aumento dell’incidenza di eventi cardiovascolari maggiori. Quali sono i dati epidemiologici al riguardo?
Alberto Zambon: Circa il 20% della popolazione mondiale, pari a circa presenta concentrazioni di Lp(a) elevate (≥100–125 nmol/L, corrispondenti a circa 50 mg/dL)2. Le concentrazioni di Lp(a) sono determinate per oltre il 90% da fattori genetici, con minima influenza dello stile di vita3. Tuttavia, un aumento dei livelli si è osservato nell’insufficienza renale cronica, mentre la malattia epatica severa si associa a concentrazioni ridotte di Lp(a). I livelli di Lp(a) sono mediamente più elevati nelle donne rispetto agli uomini (≈5–10%) e tendono ad aumentare dopo la menopausa. Nonostante le significative differenze nelle concentrazioni assolute di Lp(a) tra i gruppi etnici, più elevate negli individui di origine africana e più basse nelle popolazioni europee e dell’Asia orientale, studi prospettici hanno dimostrato che l’associazione tra Lp(a) elevata e rischio di ASCVD è sostanzialmente sovrapponibile tra le etnie, supportando l’uso di soglie cliniche comuni e il razionale per uno screening universale 3.
Come viene sintetizzata?
La Lp(a) è sintetizzata dagli epatociti ed è costituita da una particella LDL-simile contenente una molecola di apolipoproteina B100, legata covalentemente all’apolipoproteina(a)4. Il gene LPA, localizzato sul cromosoma 6q27, è altamente polimorfico e determina la dimensione dell’apo(a), definita dal numero di ripetizioni del dominio Kringle IV (KIV), costituito da una proteina a tripla elica ripiegata, stabilizzata da ponti disolfuro, responsabile di oltre il 40% della variabilità della concentrazione di Lp(a). Esiste una relazione inversa tra la dimensione di apo(a) e i livelli plasmatici di Lp(a): isoforme più piccole di apo(a) corrispondono a concentrazioni più elevate di Lp(a) circolante5. L’apo(a) presenta una marcata omologia strutturale con il plasminogeno, condividendo i domini definiti kringle IV e V e un dominio proteasico inattivo. A differenza del plasminogeno, l’apo(a) contiene dieci sottotipi di kringle IV, con una ampia variabilità nel numero di copie del sottotipo KIV-2 (da 2 a >40), responsabile dell’eterogeneità strutturale e funzionale della Lp(a)5. Oltre al numero di ripetizioni KIV-2, specifici polimorfismi a singolo nucleotide del gene LPA, tipicamente associati a isoforme di apo(a) di piccole dimensioni, modulano in modo significativo le concentrazioni plasmatiche di Lp(a) e il rischio cardiovascolare5.
Come esplica la propria azione pro-aterogena?
Lp(a) presenta un potenziale aterogeno circa sei volte superiore rispetto alle LDL6 ed il suo ruolo patogenetico della Lp(a) è legato a diversi meccanismi fisiopatologici: l’aterogenesi, la trombosi, la disfunzione endoteliale, la calcificazione valvolare e la modulazione della risposta immunitaria. Lp(a) si accumula in sede di danno endoteliale nella parete vascolare e nei lembi valvolari aortici, dove subisce modificazioni ossidative e veicola elevate quantità di fosfolipidi ossidati (OxPL), che amplificano l’infiammazione locale e favoriscono la differenziazione osteogenica delle cellule interstiziali valvolari 1,7. Parallelamente, la componente apo(a), strutturalmente omologa al plasminogeno, compete con esso per il legame alla fibrina e sembra aumentare l’espressione dell’inibitore dell’attivatore del plasminogeno di tipo 1 (PAI-1), determinando una riduzione della fibrinolisi. Questi effetti antifibrinolitici rappresentano un potenziale collegamento patogenetico tra aterosclerosi, stenosi aortica calcifica e trombosi. Inoltre, Lp(a) promuove la coagulazione stimolando l’espressione del fattore tissutale (TF) e inibendo l’attività del suo principale regolatore, il tissue factor pathway inhibitor (TFPI), contribuendo a un aumento del rischio trombotico8. I fosfolipidi ossidati (OxPL) costituiscono un elemento chiave della patogenicità della Lp(a): legandosi all’apo(a), ne potenziano le proprietà pro-aterogene, pro-infiammatorie e protrombotiche attraverso l’attivazione di endotelio, cellule immunitarie e piastrine. I livelli di OxPL associati alla Lp(a) correlano più strettamente con il rischio cardiovascolare rispetto alla sola concentrazione di Lp(a) o di LDL-colesterolo, suggerendo che il carico di OxPL possa rappresentare un determinante funzionale centrale del rischio aterotrombotico mediato da Lp(a)9.
Cosa ci suggeriscono le linee guida e cosa dobbiamo aspettarci in soggetti che presentano valori elevati?
Le più recenti linee guida della European Society of Cardiology e European Atherosclerosis Society ESC/EAS raccomandano la misurazione della lipoproteina(a) almeno una volta nella vita, riconoscendo concentrazioni ≥105 nmol/L (≈50 mg/dL) come soglia associata a un aumento del rischio cardiovascolare. Lp(a) è oggi considerata un vero e proprio moltiplicatore del rischio globale, capace di incrementare in modo sostanziale il rischio assoluto di eventi cardiovascolari. In questo scenario, Lp(a) assume un duplice ruolo: da un lato come biomarcatore prognostico indipendente, utile per una più accurata stratificazione del rischio, dall’altro come potenziale bersaglio terapeutico specifico 10.
Inoltre, è ormai consolidato il concetto che il rischio di aterosclerosi aumenti in modo continuo e proporzionale con l’incremento dei livelli di Lp(a)10. Uno studio osservazionale che ha coinvolto 8.720 individui ha mostrato che concentrazioni di Lp(a) >47 mg/dL consentivano una corretta riclassificazione del rischio nel 23% degli eventi di primo infarto miocardico11. Ampie evidenze epidemiologiche derivate da coorti di popolazione di Regno Unito, Danimarca e Stati Uniti indicano che, in termini di rischio relativo, elevati livelli di Lp(a) si associano maggiormente con lo sviluppo di infarto miocardico e di stenosi valvolare aortica calcifica, e, in modo meno rilevante ma pur sempre significativo, con la malattia arteriosa periferica, l’insufficienza cardiaca e lo stroke ischemico3. In particolare, per infarto miocardico, stenosi valvolare aortica e malattia arteriosa periferica, nei soggetti con livelli di Lp(a) superiori al 95° percentile il rischio relativo osservato risulta fino a 1,7–3 volte superiore rispetto a quelli con concentrazioni più basse.
Livelli elevati di lipoproteina(a) risultano inoltre associati anche ad un aumento del rischio di recidiva di eventi cardiovascolari12 ed in uno studio prospettico di coorte condotto in una popolazione senza storia di malattia coronarica, sottoposta ad angio-TC coronariche seriate per un periodo di follow-up di circa 10 anni, livelli elevati Lp(a) sono risultati associati a un incremento significativo del volume percentuale di placca. Inoltre, concentrazioni elevate di Lp(a) erano correlate alla presenza di placca non calcifica e a segni di infiammazione del tessuto adiposo pericoronarico, suggerendo un ruolo della Lp(a) nel promuovere la progressione del carico aterosclerotico coronarico con fenotipo di placca vulnerabile, potenzialmente instabile nel lungo termine13.
Prof Zambon, esiste una relazione tra lipoproteina a ed altri fattori di rischio CV?
L’associazione tra Lp(a) elevata e rischio di ASCVD appare indipendente dagli altri fattori di rischio cardiovascolare, incluse le concentrazioni di LDL-C, colesterolo non-HDL (non-HDL-C), apolipoproteina B (apoB) e di proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hs-CPR), nonché dalla presenza o assenza di terapia con statine14. Tale indipendenza è coerente con la natura prevalentemente genetica della Lp(a) e risulta in linea con i principi della randomizzazione mendeliana, che supportano un ruolo causale della Lp(a) nello sviluppo della malattia cardiovascolare. In questo contesto si inserisce l’analisi di Ridker et al.15 che ha valutato il valore prognostico di una singola misurazione basale della Lp(a) integrata a quelle di hs-CRP e LDL-C in un’ampia coorte prospettica di quasi 28.000 donne statunitensi inizialmente sane seguite per 30 anni. Ciascun biomarcatore risultava associato in modo indipendente al rischio di primo evento cardiovascolare maggiore, con hazard ratio (HR) di 1,70 per hs-CRP, HR 1,36 per LDL-C e HR 1,33 per Lp(a). La combinazione dei tre, però, consentiva la più ampia discriminazione prognostica a lungo termine. Questi risultati sostengono l’importanza di includere Lp(a) nella stratificazione del rischio esteso oltre i modelli tradizionali a 10 anni e di considerare approcci preventivi più precoci e integrati.
Nell’attesa di soluzioni terapeutiche mirate a ridurre selettivamente i livelli di Lp(a) come dobbiamo comportarci nei casi in cui si riscontrano livelli elevati di tale marcatore?
Nei soggetti con concentrazioni elevate è raccomandata una gestione precoce e intensiva dei fattori di rischio cardiovascolare, calibrata in funzione del rischio cardiovascolare globale assoluto e dei livelli di Lp(a)3,10. A tal proposito, un’implicazione clinica rilevante è che l’impatto pro-aterogeno di elevati livelli di Lp(a) può essere in parte mitigato attraverso una riduzione più aggressiva del carico aterogeno complessivo, a partire dal LDL-C. Dati osservazionali suggeriscono che a livelli di LDL-C sufficientemente bassi, l’associazione tra Lp(a) elevata e rischio di ASCVD risulta attenuata. In particolare, nel recente studio di popolazione basato sull’US Family Heart Database che ha coinvolto oltre 270.000 individui con storia di ASCVD al basale, è stato dimostrato che l’uso di terapie ipolipemizzanti ad alta efficacia è risultato associato a una significativa riduzione del rischio di eventi cardiovascolari ricorrenti anche nei soggetti con Lp(a) marcatamente elevata (≥180 nmol/L), particolarmente nei soggetti che ricevevano in terapia inibitori di Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 9 (PCSK9i). L’effetto associato all’utilizzo dei PCSK9i sembra principalmente attribuibile alla marcata riduzione di LDL-C, pur in presenza di una modesta ma significativa riduzione concomitante di Lp(a), a supporto di una strategia di controllo intensivo del LDL-C nei pazienti con Lp(a) elevata, come mezzo efficace per mitigare il rischio cardiovascolare residuo, in attesa di terapie specifiche anti-Lp(a)16.
Cosa può dirci, invece, riguardo all’aferesi?
L’aferesi rappresenta l’unica strategia attualmente disponibile per una riduzione sostanziale e immediata della Lp(a), con diminuzioni superiori al 60–70% per seduta e si associa a una riduzione di eventi con una riduzione degli eventi cardiovascolari maggiori dal 53% al 90%3,17. È riservata a pazienti selezionati ad altissimo rischio cardiovascolare, spesso con ipercolesterolemia familiare e Lp(a) marcatamente elevata, non controllabili con la terapia farmacologica. Tuttavia, si tratta di una procedura invasiva, costosa e non facilmente accessibile, che richiede trattamenti ripetuti e un notevole impegno per il paziente.
La niacina, le statine e le altre terapie ipolipemizzanti hanno un ruolo in questo setting?
La niacina è uno dei pochi farmaci tradizionali in grado di ridurre la Lp(a), con diminuzioni che possono raggiungere il 20–30%. Tuttavia, studi clinici di outcome non hanno dimostrato un beneficio cardiovascolare aggiuntivo significativo, e l’uso della niacina è limitato da effetti collaterali rilevanti, tra cui flushing, epatotossicità e alterazioni glicemiche3. Per questi motivi, la niacina non è più raccomandata per il trattamento della Lp(a). Le statine rappresentano il cardine della prevenzione cardiovascolare, ma il loro effetto sulla Lp(a) è nullo. Nonostante ciò, le statine restano fondamentali nei pazienti con Lp(a) elevata perché riducono in modo significativo il colesterolo LDL e il rischio cardiovascolare complessivo. In questo contesto, l’obiettivo terapeutico è una riduzione aggressiva dell’LDL-colesterolo per compensare il rischio aggiuntivo conferito dalla Lp(a). Nei trial FOURIER e ODYSSEY OUTCOMES, che hanno valutato rispettivamente evolocumab e alirocumab, è stata osservata una riduzione della Lp(a) di circa il 20–30%. Analisi post-hoc hanno suggerito che i pazienti con livelli basali di Lp(a) più elevati traessero un beneficio maggiore in termini di riduzione degli eventi cardiovascolari, indicando che la diminuzione della Lp(a) potrebbe contribuire in modo indipendente all’effetto protettivo degli inibitori di PCSK9.
Prof Zambon, quando saranno disponibili farmaci ad azione diretta sulla riduzione della lipoproteina a?
I risultati dei primi studi di fase III sono attesi per il 2026. Le terapie emergenti mirate alla lipoproteina(a) agiscono attraverso tre principali meccanismi d’azione3,19. Gli oligonucleotidi antisenso (antisense oligonucleotides, ASO), come il pelacarsen, sono costituiti da nucleotidi a singolo filamento coniugati con N-acetilgalattosamina (GalNAc), che ne facilita il trasporto selettivo agli epatociti attraverso i recettori per l’asialoglicoproteina (ASGPR). Una volta internalizzati, questi agenti si appaiano all’RNA messaggero del gene LPA formando un duplex che recluta l’enzima RNasi H, determinando la scissione selettiva del filamento di mRNA e l’inibizione della sintesi della proteina apo(a). Gli small interfering RNA (siRNA), tra cui olpasiran, lepodisiran e zerlasiran, seguono un meccanismo complementare. Queste molecole a doppio filamento, anch’esse coniugate con GalNAc, vengono elaborate a livello intracellulare; il filamento antisenso viene incorporato nel complesso di silenziamento indotto dall’RNA (RNA-induced silencing complex, RISC), che lo guida verso l’mRNA di LPA, inducendone la clivazione e la degradazione e determinando così il silenziamento della produzione di apo(a). Oltre alle strategie di silenziamento genico, il muvalaplin introduce un terzo meccanismo d’azione, interferendo con l’assemblaggio della particella di Lp(a). In quanto primo inibitore orale a piccola molecola della Lp(a), il muvalaplin impedisce il legame tra apo(a) e apo(B), bloccando la formazione del complesso maturo della Lp(a). Questi approcci terapeutici hanno dimostrato un’elevata efficacia, con una riduzione delle concentrazioni circolanti di Lp(a) di circa l’80–90%, e in alcuni regimi terapeutici una soppressione quasi completa19. Tuttavia, resta da chiarire se tali riduzioni biochimiche si tradurranno in una diminuzione clinicamente significativa degli eventi cardiovascolari. Ciononostante, gli studi clinici di fase iniziale hanno riportato un profilo di sicurezza favorevole per tutte le classi di questi agenti sperimentali.
BIBLIOGRAFIA:
1. Jha M, McCarthy IR, Gelfand EV. Lipoprotein(a) – From Biomarker to Therapy: A Review for the Clinician. The American Journal of Cardiology. 2025;245:42-53. doi:10.1016/j.amjcard.2025.02.034
2. Sotirios Tsimikas MD, Santica M. Marcovina P. Ancestry, Lipoprotein(a), and Cardiovascular Risk Thresholds: JACC Review Topic of the Week. Journal of the American College of Cardiology. Published online August 30, 2022. doi:10.1016/j.jacc.2022.06.019
3. Kronenberg F, Mora S, Stroes ESG, et al. Lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis: a European Atherosclerosis Society consensus statement. Eur Heart J. 2022;43(39):3925-3946. doi:10.1093/eurheartj/ehac361
4.Tsimikas S. A Test in Context: Lipoprotein(a): Diagnosis, Prognosis, Controversies, and Emerging Therapies. J Am Coll Cardiol. 2017;69(6):692-711. doi:10.1016/j.jacc.2016.11.042
5. Schmidt K, Noureen A, Kronenberg F, Utermann G. Structure, function, and genetics of lipoprotein (a). Journal of Lipid Research. 2016;57(8):1339-1359. doi:10.1194/jlr.R067314
6. Björnson E, Adiels M, Taskinen MR, et al. Lipoprotein(a) Is Markedly More Atherogenic Than LDL: An Apolipoprotein B-Based Genetic Analysis. Journal of the American College of Cardiology. 2024;83(3):385-395. doi:10.1016/j.jacc.2023.10.039
7. Nordestgaard BG, Langsted A. Lipoprotein (a) as a cause of cardiovascular disease: insights from epidemiology, genetics, and biology. Journal of Lipid Research. 2016;57(11):1953-1975. doi:10.1194/jlr.R071233
8. Boffa MB. Beyond fibrinolysis: The confounding role of Lp(a) in thrombosis. Atherosclerosis. 2022;349:72-81. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2022.04.009
9. Tsimikas S, Szarek M, Cobbaert CM, et al. Oxidized Phospholipids, Lipoprotein(a), and Cardiovascular Outcomes After Acute Coronary Syndrome. Circulation. 2025;152(24):1666-1678. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.125.073855
10. Mach F, Koskinas KC, Roeters van Lennep JE, et al. 2025 Focused Update of the 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: Developed by the task force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J. Published online August 29, 2025:ehaf190. doi:10.1093/eurheartj/ehaf190
11. Kamstrup PR, Tybjaerg-Hansen A, Nordestgaard BG. Extreme lipoprotein(a) levels and improved cardiovascular risk prediction. J Am Coll Cardiol 2013;61:1146–56.
12. Nordestgaard BG, Langsted A. Lipoprotein(a) and cardiovascular disease. The Lancet 2024;404:1255–1264.
13. Nurmohamed NS, Gaillard EL, Malkasian S, De Groot RJ, Ibrahim S, Bom MJ, Kaiser Y, Earls JP, Min JK, Kroon J, Planken RN, Danad I, Van Rosendael AR, Choi AD, Stroes ESG, Knaapen P. Lipoprotein(a) and Long-Term Plaque Progression, Low-Density Plaque, and Pericoronary Inflammation. JAMA Cardiol 2024;9:826.
14. Thomas PE, Vedel-Krogh S, Kamstrup PR, Nordestgaard BG. Lipoprotein(a) Cardiovascular Risk Explained by LDL Cholesterol, Non-HDL Cholesterol, ApoB, or hsCRP Is Minimal. Journal of the American College of Cardiology 2025;85:2046–2051.
15. Ridker PM, Moorthy MV, Cook NR, Rifai N, Lee I-M, Buring JE. Inflammation, Cholesterol, Lipoprotein(a), and 30-Year Cardiovascular Outcomes in Women. N Engl J Med 2024;391:2087–2097.
16. MacDougall DE, Tybjærg-Hansen A, Knowles JW, Stern TP, Hartsuff BK, McGowan MP, Baum SJ, Wilemon KA, Nordestgaard BG. Lipoprotein(a) and recurrent atherosclerotic cardiovascular events: the US Family Heart Database. European Heart Journal 2025:ehaf 297
17. Consensus document on Lipoprotein(a) from the Italian Society for the Study of Atherosclerosis (SISA), Nutrition, Metabolism & Cardiovascular Diseases (2023) 33, 1866e1877.
18. Burgess S, Ference BA, et al. Association of LPA variants with risk of coronary disease and the implications for lipoprotein(a)-lowering therapies: a Mendelian randomization analysis. JAMA Cardiol (2018) 3(7):619–627. https:// doi. org/ 10. 1001/ jamacardio.
19. Patrick M. Siegel, Julius L. Katzmann, Julia Weinmann Menke et al. A practical guide to the management of dyslipidaemia. Clinical Research in Cardiology published online on January 8, 2026 – https://doi.org/10.1007/s00392-025-02833-y